Simon Helberg Los Angeles'ta doğup büyüdü ama buna ve babası aktör Sandy Helberg ve annesi oyuncu yönetmeni Harriet B. Helberg olmasına rağmen, genç bir çocuk olarak asıl ilgi alanı karate idi. Ancak gençlik yıllarında oyunculuğu keşfetti ve New York Üniversitesi Tisch School of Arts'ta okumaya başladı ve burada Atlantic Theatre Company'de eğitim aldı. Oyunculuğa 1999 yılında konuk oyuncu rolleri ve küçük roller alarak başladı, kendini bir karakter oyuncusu ve yetenekli bir skeç komedyeni olarak kabul ettirdi. Ardından 2000'li yıllar boyunca sağlam TV işleri yaptı ve en iyi tanındığı TV komedisi The Big Bang Theory'de (2007) Howard Wolowitz rolünü üstlendi.