Mystery Inc.?in kapatılmasının üzerinden iki yıl geçmiştir. Scooby Doo, dedektif arkadaşları Fred (Freddie Prinze Jr.), Daphne (Sarah Michelle Gellar), Shaggy(Matthew Lillard) ve Velma (Linda Cardellini) ile birlikte Spooky Adası?na gönderilirler. Görevleri Spring Break bölgesindeki sıradışı olayları incelemektir.Spooky Adası'nın sahibi Emile Mondavarious (Rowan Atkinson) da buranın gerçekten perili olduğundan korktuğu için dedektifleri biraraya getirmek ve onlara yardımcı olmak istemektedir.Scooby ve arkadaşları kendi kişisel farklılıklarını bir yana bırakıp birlikte hareket etmek ve olayı çözmek zorundadırlar. Çünkü ancak bu sayede kendilerini ve tabi dünyayı kötülükten kurtaracaklardır.

Scooby-Doo!

Bilinmeyen bir veba, dünya nüfusunu vampirlere dönüştürür. Vebadan kurtulan az sayıda insan ise tutsak edilir ve kanları için kullanılırlar. Ancak kan rezervlerinin tükenme noktasına gelmesiyle vampirler kendi türlerinden beslenmeye başlarlar.