James Madio 22 Kasım 1975'te Bronx, New York'ta doğdu. Çocukken oyunculuğa ilgi duydu ve profesyonel kariyerine 13 yaşında başladı. 1991 yılında Steven Spielberg'in Hook filminde rol aldığında ilk çıkışını yaptı. Spielberg tarafından keşfedildiğinde sadece 14 yaşındaydı; bu onun Hollywood'daki yolculuğunun başlangıcı oldu. Hook filminin setindeyken Dustin Hoffman, Hero filmindeki oğlu rolü için Madio'yu bizzat seçti. Aynı yıl Madio, bağımsız bir film olan Mac'te John Turturro'nun genç versiyonu olarak yer aldı. Madio 1995 yılında Leonardo DiCaprio ile birlikte çalıştığı The Basketball Diaries filminde rol almaya devam etti. DiCaprio'nun karakterinin arkadaşı Pedro'yu canlandırdığı rol çok beğenildi ve yetenekli bir genç aktör olarak ününü pekiştirdi. Madio'nun yeteneği ve hırsı onu HBO'nun yüksek reytingli mini dizisi Band of Brothers'ta Spielberg'le ikinci turnesine çıkardı. Madio'nun canlandırdığı Çavuş Frank Perconte karakteri dizinin başarısının ayrılmaz bir parçasıydı. Clint Eastwood'un Jersey Boys filminde başrol oynamış ve No God, No Master adlı uzun metrajlı filmde idam edilen anarşist Nicola Sacco'yu canlandırmıştır.Madio'nun kariyeri kamera arkasına da uzanmış, birçok ödüllü bağımsız projenin (hem uzun metrajlı hem de kısa metrajlı) yapımcılığını ve senaristliğini üstlenmiştir. Yazdığı, yapımcılığını üstlendiği ve rol aldığı kısa filmi Apple Box, ülke çapında birçok ödül kazanarak kendisine iki En İyi Erkek Oyuncu ödülü kazandırdı. Madio, aralarında CSI NY, Blue Bloods, Bones, Castle ve Law & Order'ın da bulunduğu birçok hit dizide rol aldı. Madio kariyeri boyunca, animasyon filmi Shark Tale ve video oyunu serisi The Call of Duty için seslendirme çalışmaları da dahil olmak üzere farklı tür ve formatlarda çalışarak çok yönlülük gösterdi. Madio kısa süre önce, Oscar ödüllü yapımcı Albert S. Ruddy'nin The Godfather'ı yaparken yaşadığı olağanüstü, daha önce hiç görülmemiş deneyimlere dayanan Paramount mini dizisi The OFFER'da rol aldı. Madio şu anda Colin Farrell ile birlikte merakla beklenen HBO/DC mini dizisi The Penguin'i çekiyor. Madio'nun en yeni filmi The Featherweight, 80. Venedik Film Festivali'nde dünya prömiyerini yapmak üzere davet edildi ve filmin baş karakteri Willie Pep'i canlandırıyor.