Yonkers, N.Y.'de doğdu ve büyüdü. Üç erkek çocuğun en küçüğüydü. Babası bir ısıtma müteahhidi, annesi ise bir öğretmendi. Genç bir çocukken Saturday Night Live'a ve Raging Bull filmine aşık oldu. John Belushi ve Robert DeNiro'dan ilham alarak New York'ta bir Çocuk Repertuar Kumpanyası'nın parçası oldu. Marymount Manhattan College'dan tiyatro lisans derecesini alarak eğitimine devam etti. Okuldan çıktıktan birkaç yıl sonra Fox'un sitcom'u LOVE AND MARRIAGE'da rol aldı ve New York'ta yetişen Palladino Los Angeles'a geldi. Kariyerini belirleyen rolü birkaç yıl sonra 2000 yılında ER dizisinde Dr. Dave Malucci olarak geldi. 2005 yılında Steven Bochco ve Chris Gerolmo tarafından yaratılan FX dizisi OVER THERE'de Çavuş Scream olarak rol aldı. Kariyeri boyunca hem film hem de televizyonda komediden dramaya sorunsuz bir şekilde geçerek gerçek bir çeşitlilik gösterdi. Erik, 2000 yılında ER ile en iyi drama dalında TV Guide ödülü kazanmıştır. Ayrıca Drama Dizilerinde Toplulukla En İyi Performans dalında iki Screen Actors Guild adaylığı var, ER, hem 2000 hem de 2001. Palladino aynı hafta içinde hem ABD'nin bir numaralı TV programında (ER) hem de bir numaralı gişe filminde (U-571) rol almıştır. Erik 2005 yılından beri Jaime Palladino ile mutlu bir evlilik sürdürmektedir. Paloma adında bir kızları ile Roman ve Enzo adında iki oğulları vardır. Boş zamanlarında rock şarkıcılığı yapan Erik, aralarında No Happy Faces ve Hearing Red'in de bulunduğu çeşitli gruplarda çalmıştır.