John Duff 31 Aralık 1969'da Columbus, Ohio'da doğdu. Çocukken ailesiyle birlikte batıya, Tustin, California'ya taşındı. Sonra kolej futbolu oynamak için New Mexico'ya gitti. Big John Duff olarak da bilinir. John Duff aktör, dublör ve koşucu olmadan önce, Oakland'a taşınmadan önce Los Angeles Raiders için iki sezon boyunca beş maçta oynadı. Forması 84 numaraydı. Oynadığı pozisyonlar Tight End ve Defensive End idi. 1993-1994 yılları arasında Raiders'da oynadı. Kardeşi aktör ve Amerikan Futbolu oyuncusu Jamal Duff'tır (d. 11 Mart 1972). John Duff daha sonra futboldan emekli oldu ve Star Trek: Enterprise pilot bölümü "Broken Bow"'da Tommy 'Tiny' Lister, Jr.'Klaang için koşu ikilisi olarak görev yapan bir aktör oldu. Duff, 12 Haziran 2001 ve 13 Haziran 2001 tarihlerinde Bakersfield'da çekilen mısır tarlasındaki kovalamaca sırasında Lister, Jr. rolünü ikiye katladı. Duff, The Rock ile birlikte üç filmde yardımcı rollerde yer aldı; 2003 yapımı aksiyon komedisi The Rundown'da Trek oyuncuları William Lucking, Dennis Keiffer, Todd Stashwick ve Jeff Chase, 2007 yapımı komedi The Game Plan'da Gordon Clapp ve 2009 yapımı bilim kurgu yeniden çevrimi Race to Witch Mountain'da Ike Eisenmann, Robert Clendenin, John Kassir ve Arne Starr ile birlikte. Diğer rolleri arasında Angel'ın bir bölümü (2004, Alec Newman ve Kevin Grevioux ile), aksiyon draması Circuit 3: The Street Monk (2006, Kevin Indio Copeland ve James Lew ile), aksiyon draması Lords of the Underworld (2007, Derek Graf, David Mattey, Justin Riemer ve Douglas Tait ile) ve son zamanlarda korku filmi Blood: Son Vampir (2009, Joey Anaya ile) O zamandan beri birçok filmde rol buldu ve yeteneği, yüzü ve ekstra büyük boyu iyi tanındı.