Sara Gilbert, 29 Ocak 1975'te Sara Rebecca Abeles adıyla Santa Monica, Kaliforniya'daki St John Hastanesi ve Sağlık Merkezi'nde Barbara Cowan ve Harold Abeles çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Barbara daha önce merhum Paul Gilbert ile evliydi. Sara altı yaşındayken kız kardeşi Melissa Gilbert'in Hollywood Walk of Fame'de bir yıldız aldığını görünce annesine kendisinin de oyuncu olmak istediğini söyledi. Bir dizi reklam filmi ve 1984'te CBS TV filmi Calamity Jane'de (1984) rol alması Gilbert soyadını benimsemesine yol açtı. Yeni The Facts of Life (1979) şovunu alamadıktan sonra, sonunda Roseanne (1988) ile başarıyı yakaladı. Sara bu şovda toplam dokuz yıl geçirdi ve Yale Üniversitesi'nde okuyabilmek için zaman tanındı ve 1997'de onur derecesiyle mezun oldu. Roseanne (1988) dışında, Simpson Ailesi'nde (1989) Laura Powers'ı seslendirdi ve Sudie ve Simpson (1990), Zehirli Sarmaşık (1992) ve Light It Up (1999) gibi çeşitli filmlerde rol aldı.