Theresa Tilly, Sam Raimi'nin etkili klasiği Şeytanın Ölüsü'nde (1981) Shelly rolüyle ilk kez uzun metrajlı bir filmde yer aldı. Memleketi Detroit'te stand-up komedyeni olarak çalıştıktan sonra, gözünü ünlü doğaçlama komedi topluluğu The Second City Chicago'ya dikti. Buradaki çalışmaları ona YouTV adlı bir skeç komedi pilotunda gece geç saatlerde TV efsanesi Steve Allen ile birlikte rol almasını sağladı. Her ne kadar program kabul edilmemiş olsa da, oyunculuk kariyerini sürdürmek için Los Angeles'a taşınması için bir itici güç oldu.Tilly o zamandan beri 100'den fazla filmde, TV şovunda, oyunda ve reklamda yer aldı: Debutante (1998), Selma Blair ve Josh Hartnett ile birlikte; Back in the Day (2014), aktör Michael Rosenbaum tarafından yazılmış ve yönetilmiştir; Appearances, ünlü yazar Elmore Leonard tarafından yazılmış bir PBS özel filmi; Brutal Massacre: A Comedy (2007), merhum korku ikonu Gunnar Hansen ile birlikte; ve Muhteşem ve Kudretli Oz (2013), onu The Evil Dead yönetmeni Sam Raimi ile yeniden bir araya getirdi. Tilly'nin son çalışmaları arasında Anne Hamilton'a SXSW 2016'da En İyi Yeni Yönetmen unvanını kazandıran American Fable (2016) ve Indie Memphis Film Festivali'nde Soul of Southern Film Ödülü'nü kazanan Stomping Ground (2014) yer alıyor.