Melanie Paxson Champaign, Illinois'de doğdu ve Missouri Üniversitesi'nden tiyatro dalında lisans derecesi aldı. Chicago'ya taşınarak ünlü Second City'de daha fazla eğitim aldı ve bir başka ünlü tiyatro topluluğu olan Steppenwolf Theatre'da sahne aldı. Televizyon arenasına geçen Paxson, tamamı Chicago'da çekilen iki TV dizisinde çalıştı: Early Edition (1996) (ilk profesyonel film/TV rolü), ardından Jeremy Piven dizisi Cupid'de (1998) "Jaclyn" rolünü tekrarladı. Cupid"s" oku Melanie'yi doğruca Los Angeles'a götürdü, burada sektörle olan aşk ilişkisi devam etti ve izleyiciler onu The Drew Carey Show (1995), Rules of Engagement (2007), Kanıt Peşinde (2000), Joey (2004), Medium (2005) ve yeni Tim Allen sitcomu Last Man Standing (2011) gibi dizilerde bir dizi konuk oyuncu rolüyle tanıdı.Paxson'ın ulusal profili Gladware & diğer reklam kampanyalarındaki çalışmalarıyla artmış olsa da, NBC'nin sitcomu Happy Family (2003) (John Larroquette ve Christine Baranski'nin kızı "Sara Brennan" rolünde) ve ABC'nin dizisi Notes from the Underbelly'de (2007) hararetli yeni anne "Julie" rolünde düzenli bir oyuncu oldu.Aralık 2013'te Melanie, "Dolly" rolüyle Disney filmi Bay Banks'te (2013) görülebilir. Diğer kredileri arasında telefilm, Behind the Camera: The Unauthorized Story of 'Three's Company' (2003) (1970'lerin sitcomu Three's Company'nin (1976) izinsiz hikayesinde aktris Joyce DeWitt'i canlandırıyor) ve Güreş Zamanı (2000) ve Uyuşuklar (2002) adlı uzun metrajlı filmlerde rol aldı.