Louis, MO'da doğup büyüyen Mike Genovese, 1969'dan 1973'e kadar Webster College'da oyunculuk dersleri verdi. Orada, şimdi St. Louis Repertory Theatre olan Lorreto Hilton Repertory Theatre'da profesyonel oyunculuk kariyerine başladı. Washington, D.C.'de sahne alırken, gelecekteki ve şimdiki eşi, TV/film oyuncusu Ellen Crawford ile tanıştı. Kariyeri Chicago'ya ve daha sonra Los Angeles'a taşındıktan sonra da devam etti.Deneyimli bir karakter oyuncusu olan Genovese, Richard Pryor'ın iki filmi gibi birçok filmde rol aldı: "Jo Jo Dancer, Your Life Is Calling" (1986) ve "Harlem Knights", Eddie Murphy, Redd Foxx ve Della Reese ile birlikte rol aldı ve "The Dukes of Hazzard", "Star Trek:The Next Generation", "Family Matters", "NYPD Blue", "Quantum Leap", "Arli$$", "ER", Chicago Hope" ve "JAG" gibi dizilerde konuk oyuncu olarak rol aldı. NBC'de yayınlanan uzun soluklu tıbbi drama "ER" için Genovese, Memur Al Grabarsky olarak tekrar eden bir rolde yer aldı ve burada gerçek hayattaki eşi aktris Ellen Crawford ile birlikte karakterinin kız arkadaşı Hemşire Lydia Wright rolünde düzenli olarak yer aldı. Mike, 1994'ten 2000'e kadar dizinin on iki bölümünde yer aldı. 1979'da Chicago'daki Organic Theatre'da Stuart Gordon'ın yönettiği Raymond Chandler'ın "The Little Sister" uyarlamasında Philip Marlowe rolüyle kayda değer bir performans sergiledi. 2005'te Hollywood'daki 2nd Stage Theatre'da Amy Sedaris ve David Sedaris'in "The Book of Liz" oyununda Rev. Tollhouse rolüyle yer aldı.