Panamalı bir ailenin çocuğu olarak New York'ta doğup büyüyen Melissa De Sousa, ünlü Sahne Sanatları Lisesi'nde bale eğitimi aldı ve oyunculuğa geçmeden önce kariyerine Alvin Ailey American Dance Company'de baş dansçı olarak başladı.Melissa en çok Universal Studio yapımı The Best Man and The Best Man Holiday'de Terrence Howard'ın karşısında oynadığı ve NAACP Image Award adaylığı kazandığı meşhur "Shelby" rolüyle tanınıyor. Şu anda FOX'taki Our Kind Of People'da "Alex Rivera" ve son olarak CW'nin Black Lightning'inde "Şef Ana Lopez" rollerini tekrarlıyor. Melissa ayrıca Showtime'ın On Becoming A God In Central Florida'sında Kirsten Dunst ile birlikte hapçı gazeteci "Mirta Herrera" rolüyle dikkat çekti. Latin Kim Kardashian olarak tanımlanan Austin Aguilera'yı canlandırdığı BET Networks'ün kült dizisi Single Ladies'i yönetti. De Sousa ayrıca TNT'nin orijinal sunumu olan The Ron Clark Story'de Matthew Perry ile birlikte rol aldı ve Outstanding Made For Television Movie dalında Emmy adaylığı kazandı. Diğer film çalışmaları arasında Lisa Cholodenko'nun Frances McDormand ile oynadığı Laurel Canyon, Donald Petrie'nin Sandra Bullock ile oynadığı Miss Congeniality ve Zoe Saldana ile birlikte oynadığı bağımsız hit Constellation yer alıyor. Televizyon kredileri arasında Reed Between The Lines, Second Time Around, One on One, Darren Star'ın FOX için draması The $treet, Valley Of The Dolls ve yine FOX için Carsey- Werner tarafından üretilen Damon Wayans ile Damon dizilerinde düzenli roller bulunmaktadır. Konuk oyuncu olarak Criminal Minds, Elementary, Shameless ve sayısız başka dizide rol almıştır. De Sousa şu anda New York'ta yaşamaktadır.