Çocukken Paul Picerni'nin avukat olma hevesi vardı, ta ki sekizinci sınıftaki bir oyunda rol aldı ve daha sonra okulun müdürü performansını beğendi ve onu "doğuştan bir aktör" olarak nitelendirdi. Daha sonra küçük tiyatro yapımlarında yer aldı, daha sonra (İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra Hava Force service) Loyola Üniversitesi'nde sahneye çıktı. Picerni'nin rol aldığı tarafından görüldüğünde Hollywood'da bir oyun Solly V. Bianco, yetenek departmanı başkanı Warner Brothers; stüdyoya getirilen genç oyuncuya Breakthrough (1950) filmindeki rolü. Bu İkinci Dünya Savaşı aksiyonu, Warners'a yol açtığı için uygun bir şekilde adlandırıldı. Picerni ile sözleşme imzaladı ve bu stüdyoda uzun süre rol aldı. En çok TV klasiğindeki ikinci muz rolüyle tanınır The Untouchables (1959) ile Robert Stack, Picerni'nin babası sekiz ve on çocuk dedesi.