27 Aralık 1962'de Rockford, Illinois, ABD'de Joseph Mantello adıyla doğan Mantello, en çok Broadway tiyatrosundaki çalışmalarıyla tanınan Amerikalı aktör, yönetmen ve yapımcıdır. Annesi Judy yarı İtalyan asıllı, muhasebeci olan babası Richard Mantello ise İtalyan asıllıdır. North Carolina School of the Arts'tan mezun oldu ve 1984'te New York'a taşındı. İlk oyunculuk rollerini "Walking the Dead" ve "The Baltimore Waltz" oyunlarında oynadı ve 1993 yılında Tony Kushner"in "Angels in America" oyununun orijinal Broadway yapımında Louis'i canlandırdı. Yapım hem Tony hem de Drama Desk ödüllerini kazandı ve Mantello'nun kendisi de her ikisi için de aday gösterildi. Daha sonra oyunculuktan yönetmenliğe geçen Mantello, 2003 yılında Richard Greenberg'in "Take Me Out" adlı oyunuyla En İyi Oyun Yönetmeni Tony Ödülü'nü ve bir yıl sonra Stephen Sondheim'ın "Assassins" adlı oyunuyla En İyi Müzikal Yönetmeni Tony Ödülü'nü kazandı. Broadway'de çok çeşitli gösteriler yönetmektedir, yönetmenlik kredileri arasında hit müzikal "Wicked" ve daha sonra Partideki Çocuklar (2020) filmine dönüştürülen "The Boys in the Band" oyunu bulunmaktadır. Ayrıca zaman zaman Broadway'de (Larry Kramer'in "The Normal Heart" oyununda Ned rolüyle ve Tennessee Williams'ın "The Glass Menagerie" oyununda Tom rolüyle) ve televizyonda (Mantello'nun arkadaşı Ryan Murphy'nin yönettiği The Normal Heart'ta (2014) daha küçük bir rol olan Mickey rolüyle ve Hollywood'da (2020) Dick Samuels rolüyle) oyunculuğa geri dönüyor. 2018 yılında American Theatre Hall of Fame'e kabul edildi. Ortağı Paul Marlow ile birlikte New York'ta yaşamaktadır.