Mary Pickford, Gladys Louise Smith olarak Toronto, Ontario, Kanada'da Elsie Charlotte (Hennessy) ve John Charles Smith'in çocuğu olarak dünyaya geldi. İngiliz ve İrlanda kökenliydi. Pickford tiyatroya yedi yaşında başladı. O zamanlar "Baby Gladys Smith" olarak bilinen Pickford, ailesiyle birlikte bir dizi tiyatro topluluğunda turneye çıktı. Bir noktada, dindar anneannesinin ısrarı üzerine, genç Gladys difteri hastalığına yakalandığında, Katolik vaftizi aldı ve göbek adı "Marie" olarak değiştirildi. 1907 yılında Pickford soyadını aldı ve David Belasco topluluğuna katılarak uzun soluklu The Warrens of Virginia" oyununda rol aldı. Filmlerde oynamaya 1909 yılında 'American Mutoscope & Biograph [us]' ile başladı ve yönetmen D.W. Griffith ile çalıştı. 1911 yılında kısa bir süreliğine, daha fazla para kazanmak için Carl Laemmle yönetimindeki IMP Film Co. 1912'de Biograph'a geri döndü, ardından 1913'te Adolph Zukor yönetimindeki Famous Players Film Company'ye katıldı. Daha sonra 1918'de First National Exhibitor'a katıldı. 1919'da D.W. Griffith, Charlie Chaplin ve gelecekteki kocası Douglas Fairbanks ile birlikte United Artists'i kurdu.