Liza Weil'in çocukluğu, Avrupa çapında tanınan prestijli bir komedi topluluğu olan The Mad House of London üyesi olan anne ve babasıyla birlikte dünyayı dolaşarak geçti. Liza 7 yaşındayken ailesi Pennsylvania'da küçük bir kasabaya yerleşti ve kısa bir süre sonra yerel tiyatroda sahne almaya başladı. Herhangi bir resmi eğitim almamış olan ailesi, Liza'nın Manhattan'daki rol seçmeleri için ayda birkaç kez seyahat etmesine izin vererek kariyerine yön vermesine yardımcı oldu. Our Town" ve "The Effect of Gamma Rays on Man-In-The-Moon Marigolds," gibi oyunlarda sergilediği bir dizi çarpıcı tiyatro performansının ardından oyuncu yönetmenleri Liza'nın dikkatini çekmeye başladı. Ayrıca Playwright's Horizon prodüksiyonu olan "Life By Asphyxiation" oyununda Off-Broadway'de yer aldı ve "The Miracle Worker" ve "Fifteen Minute Hamlet," gibi birçok bölgesel prodüksiyonda sahne aldı. İlk uzun metrajlı filmini, prömiyeri 1998 Sundance Film Festivali'nde yapılan Whatever (1998) ile gerçekleştirdi.