Lissette Espaillat 28 Ocak'ta Dominikli bir ailenin çocuğu olarak Yukarı Manhattan'da, Washington Heights'ta dünyaya geldi. Çocukken Bale, Caz ve Modern dans eğitimi aldı. İlkokuldayken tiyatro prodüksiyonlarında çalışmaktan keyif aldı ancak her zaman sahne arkasında kalma eğilimindeydi. Liseden sonra Parsons'a katıldı: New York'taki Parsons: The New School'a giderek Drama ve Fotoğrafçılık alanında BFA derecesi aldı. Üniversite sırasında, gerçek oyunculuk aşkının başladığı prestijli Ensemble Studio Tiyatrosu'nda da staj yaptı. Birkaç yıl sonra Aktör, Yönetmen ve Oyun Yazarı Bruce Ornstein ile çalıştı. Bu süre zarfında, "Fool for Love", "Running" ve "The Captives" gibi çeşitli Broadway dışı oyunlarda oynamaya devam etti. 2003 yılında, Lissette New York'ta Philip Campenella ile ses dersleri alırken, klasik "Don Kişot"'un çağdaş bir müzikal uyarlamasında 'Dulcinea' rolü teklif edildi. 2004 yılında Stella Adler Oyunculuk Akademisi'nde Bill Hopkins ile çalışmaya başladı. Bill ona daha fazla film çalışması yapması için gereken cesareti verdi ve 2004'ün sonlarında "Knockout of the Century" adlı uzun metrajlı bir filmde ilk başrolünü kaptı. Filmde Aids ile yaşayan bir eş ve anneyi canlandırdı. Bunu hem sahnede hem de ekranda başka başroller izledi. Rob Santana tarafından yazılan ve Yazar, Yönetmen; Jerry Rodriguez tarafından yönetilen "Chained Dog" ve Torri Oats tarafından yazılan tek kişilik bir gösteri olan "Tales of an Addict" adlı Teatro La Tea'nın yapımında Gladys'i oynadı.2005 yılının başlarında, 2005 Münih Film Festivali'nde 'Gestures of Reconciliation' ödülünü kazanan, Kim Spurlock tarafından yönetilen "Uta" adlı NYU kısa filminde çalıştı. Althea Waslow tarafından yazılıp yönetilen ve 2004 Tribeca Film Festivali'nde "Riker's High" ile en iyi belgesel ödülünü kazanan "The Wannabe" ve "Life Decisions" adlı bir diğer uzun metrajlı filmi 2005,"Latino Film Festivali"'nde gösterilmişti. Yine 2005 yılında Michael Narvaez tarafından yazılan ve yönetilen Albizu Campos'un hayatını konu alan "I Believe in America" adlı uzun metrajlı filmde rol aldı. 2008 yılında Gavin O'Connor'ın yönettiği "Pride & Glory" adlı uzun metrajlı filmde Edward Norton'la birlikte rol aldı. Bu sıralarda T. Schreiber Stüdyoları'nda Sally Dunn ile çalışmaya başladı. O zamandan beri çeşitli Televizyon şovlarında yer aldı; "Law & Order SVU", "NYC 22", ve "America's Most Wanted". 2010 yılında New York Arclight Theatre'da "By Proxy, a Night of One Acts" adlı oyunun yapımcılığını ve başrolünü üstlendi. 2012 yılında Erik Gernand tarafından yazılan "The Beautiful Dark"'ın laboratuar prodüksiyonunda başrol oynamak için T. Schreiber Stüdyolarına geri döndü. Bu oyunda oğlunun akıl hastalığıyla yüzleşmeye çalışan bir anneyi canlandırdı. Aynı yıl, klasik Neil Simon oyunu "Chapter II"de ilk komedi rolünü üstlendi ve "Faye" karakterini canlandırdı. Oyun, New York'un en eski tiyatrolarından biri olan Amateur Comedy Club'da kapalı gişe oynadı. 2014 yılında henüz yayınlanmamış bir TV dizisinde bir Wall St. milyonerinin (David Morse) hizmetçisini canlandırdı. Aynı yıl "The Following" dizisinde Kevin Bacon'ın karşısında oynadı. Son olarak NBC'nin hit dizisi "Chicago P.D."'de Elias Koteas ve Jason Beghe ile birlikte bugüne kadarki en büyük TV rolünü oynadı; Mariela Hernandez, yeni doğmuş bir bebeği nehirde yüzerken bırakmış olabilecek yasadışı bir göçmeni canlandırdı.