Clotilde Hesme 1979 yılında Fransa'nın Troyes kentinde doğdu. Hesme'nin kız kardeşi Annelise Hesme ve Élodie Hesme, aynı zamanda aktrislerdir. Sonra Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique'de eğitim görüyor (CNSAD), oyunlarda yer aldı ve Jérôme Bonnel tarafından fark edildi. 2002'de Le Chignon d'Olga filminde rol aldı. 2005 yılında rol aldığı Philippe Garrel'in Regular Lovers filminde oynadı. 2008'de César'a aday gösterildi Christophe Honoré'nin Aşk Şarkıları filmindeki rolüyle En Umut Veren Kadın Oyuncu Ödülü Aşk Şarkıları. 2010'da En Umut Veren Kadın Oyuncu dalında César Ödülü'nü kazandı. Angèle et Tony filmi için.