Brendon Boone, Meridian, MS'de Rahip Dr. Norman Boone Sr. ve Leola (Speed) Boone'un çocuğu olarak dünyaya geldi. Brendon ilk yıllarını, babası Metodist Kilisesi tarafından yeni bir cemaate transfer edildiğinde şehirden şehre taşınarak geçirdi; buna Rahip Boone'un İkinci Dünya Savaşı sırasında Donanma Papazı olarak görev yaptığı San Diego'daki birkaç yıl da dahildi. Brendon çocukken basketbol ve futbolda çok başarılıydı ve 1952 yılında Mississippi eyaleti Soap Box Derby şampiyonu oldu. Ohio'daki Dünya Soap Box Derby yarışmasında ikinci olarak hayal kırıklığına uğradığında, yarışmaya katılan ünlülerden Jimmy Stewart tarafından başı dik bir şekilde Mississippi'ye dönmesi için teşvik edildi, çünkü hala kendi eyaletinde bir şampiyondu. Önce Georgia Tech'te, ardından Emory Üniversitesi'nde mimarlık, İngilizce ve teoloji okuduktan sonra Florida'daki Rollins College'ın prestijli tiyatro programına geçen Brendon, burada Annie Russell Tiyatrosu yapımı "Teahouse of the August Moon" oyununda canlandırdığı Sakini karakteriyle büyük beğeni topladı ve Hollywood yapımcılarının dikkatini çekti. New York'ta kısa bir süre eğitim gördükten sonra Hollywood'a taşınan Brendon, burada kariyerine yazarlık, yapımcılık ve Jane Russell'ın kardeşi Jamie'nin yönetmenliğini yaptığı "The Tormented Years" filminde başrol oynayarak başladı. Televizyonda "Bonanza", "Rawhide" ve "The Virginian" gibi dizilerde ve "Assault!" adlı TV filmi, 1967-68 yıllarında İkinci Dünya Savaşı aksiyon dizisi "Garrison's Gorillas" adlı dizide, "Assault!" için yarattığı esrarengiz, bıçak kullanan melez Kızılderili Şef rolünü oynamasına yol açtı ve bu rol ona Uluslararası Hollywood Yabancı Basın Birliği'nden En Popüler TV Yıldızı - Erkek dalında Altın Küre adaylığı kazandırdı. Televizyonda konuk oyuncu olarak rol aldığı diğer diziler arasında "Gunsmoke" (aynı adlı bölümde canlandırdığı Hawk karakteri diziye en yüksek reytinglerinden birini kazandırmıştır), "Quincy, ME", "Emergency", "Falcon Crest", "Fantasy Island", ve "Jake and the Fat Man", ve "The Hanged Man", "Death Race", "Hanging by a Thread" ve "The Hostage Heart" TV filmleri. Ayrıca 1973 yapımı "The Big Game" filminde Stephen Boyd, Cameron Mitchell, France Nuyen ve Ray Milland ile birlikte rol aldı.Brendon'ın güçlü ve sarsılmaz Hıristiyan inancı ve çalkantılı Sivil Haklar döneminde güneyde yetişmesinden, oğlu Norman Brendon Boone, III'ü yetiştiren bekar bir baba olarak yaşadıklarına kadar bir ömür boyu edindiği deneyimler, aşk, kardeşlik, sadakat ve kefaret hikayesi olan "Preacher and Co" adlı roman ve senaryosuyla doruğa ulaştı.1999 yılının Ocak ayında Brendon, aktris Karen Jensen ile evlendi.