Kariyerine "Wayne Sleep" (1998) ile The London Palladium'da bir Dans Galası'nda sahne alarak başlayan Michelle Ryan'ın ilk televizyon rolü "Dolores" adlı çocuk programında Fair Is Foul and Fouls Are Fair (2000) oldu.Daha sonra BBC dizisi EastEnders'da (1985) (2000-2005) "Zoe Slater" karakterinin annesi "Kat Slater" ile ekranı paylaştığı iki elli bir bölümle 19 milyon izleyicinin ilgisini çekti ve İngiliz Sabun Ödülleri'nde (2002) "En İyi Tek Bölüm" ödülünü kazandı. Ryan ayrıca İngiliz Sabun Ödülleri'nde (2005) En İyi Kadın Oyuncu kategorisinde aday gösterildi. 2005 yılında Sean Ellis'in Cashback (2004) adlı filminde ilk kez rol aldı. Ardından İngiliz Bağımsız Film Ödülleri'nde Raindance Ödülü'ne aday gösterilen Flick (2008) ve Carmen Electra ile birlikte oynadığı Şeker Kız Candy (2007) filmlerinde Faye Dunaway ile birlikte rol aldı. Noel Clarke'ın 4.3.2.1 (2010); Josh Hartnett, Danny DeVito ve Carla Gugino ile Girl Walks Into a Bar (2011); Ashley Walters ve Peter Mullan ile The Man Inside (2012); ve Harry Treadaway ile Cockneys vs Zombies (2012) adlı bağımsız filmlerde rol aldı.Ryan, BBC için Jekyll (2007), James Nesbitt ile birlikte psikiyatrist "Katherine Reimer", ITV için Mansfield Park (2007), Rory Kinnear'ın karşısında "Maria Bertram" rollerinde ve NBC'nin 2007 yapımı Bionic Woman (2007) yeniden çevriminde "Jaime Sommers" başrolünde olmak üzere bir dizi İngiliz televizyon dizisinde rol aldı. Diğer TV rolleri arasında BBC için Merlin'de (2008) "Nimueh", BBC için Planet of the Dead'de (2009) "Lady Christina de Souza" ve ITV için Mister Eleven'da (2009) Olivia Colman ile birlikte "Saz Paley" bulunmaktadır.TV ve Film çalışmalarının yanı sıra, Islington'daki Kings Head Theatre'da "Who's the Daddy" (2005), "The Talented Mr. Ripley" Northampton'daki The Royal Derngate Theatre'da (2010) Kyle Soller'ın karşısında "Marge" rolünü ve Londra'daki The Savoy Theatre'da (2012) "Cabaret" oyununda "Sally Bowles" başrolünü oynadı.Ryan, USA Network için Covert Affairs'de (2010) "CIA ajanı Helen Hanson" olarak 6 bölümlük bir yay için Piper Perabo'ya katıldı (2013).Michelle ayrıca Andron'da görülebilir: Siyah Labirent (2015) filminde Alec Baldwin ve Danny Glover ile birlikte rol aldı.