Zak Penn'in kariyeri, yirmi üç yaşında ilk senaryosu Last Action Hero'yu satmasıyla senarist olarak başladı. O zamandan beri Penn, X-Men 2 ve X-Men: The Last Stand, The Incredible Hulk ve The Avengers gibi Marvel çizgi romanlarına dayanan çok sayıda filmdeki çalışmalarıyla tanındı. Diğer türlerle de uğraşan Penn, P.C.U., Behind Enemy Lines ve Suspect Zero gibi birbirinden farklı filmlerin senaryolarını yazdı.Penn'in bağımsız sinemaya geçişi, idolü Werner Herzog ile Rescue Dawn'ın senaryosunda işbirliği yapmasıyla başladı. Penn, efsanevi yönetmenin aynı derecede efsanevi canavar hakkında bir film yapma girişimlerini anlatan ödüllü "hoax" belgeseli Incident at Loch Ness'i yönetti ve Herzog'la birlikte başrol oynadı. Penn'in tamamen doğaçlama ikinci filmi olan The Grand, Herzog'la birlikte çektiği üçüncü filmdi ve Woody Harrelson, David Cross, Ray Romano, Cheryl Hines, Dennis Farina ve Gabe Kaplan gibi eklektik bir oyuncu kadrosuna sahipti. Penn ayrıca Antz'ın orijinal hikayesini yazdı ve animasyon filmi Osmosis Jones'un yapımcılığını üstlendi. Televizyona ilk adımını, David Strathairn'in başrolünde oynadığı ve büyük beğeni toplayan SyFy Channel orijinal dizisi "Alphas" ile attı. En son çalışması ise video oyunu belgeseli Atari oldu: Game Over, kısa süre önce Xbox Live'da gösterime girdi.