Babası bir bankanın müdürüydü. Hoffmann liseden mezun olduktan sonra Budapeşte'de sanat tarihi ve heykel eğitimi almaya başladı. Macaristan'ın Nazi işgali sırasında Polonya'ya sürüldü. Oradan kaçmayı başardı ve 1945'te savaş sona ermeden önce maceralı bir şekilde anavatanına döndü. 1949'da bu kez Macaristan'dan İsrail'e kaçtı. Orada ilk olarak bir kibbutzda yaşadı, yeni dile aşina oldu ve bazıları günlük basında yer alan ilk edebi faaliyetlerini geliştirdi. Kibbutz deneyiminin ardından Tel Aviv'e taşınan Kishon, burada yazmaya ve bir kabare işletmeye devam etti. 1981 baharında İsviçre'ye taşınan Kishon, kısa bir süre Appenzell kantonunda yaşadı ve otobiyografisini burada yazdı. Yazarın eserleri ağırlıklı olarak 1960'ların başından bu yana dünya çapında çevrilen ve Almanya'da milyonlarca izleyici bulan hicivlerden oluşmaktadır. Hiciv oyunları "Der Blaumilchkanal" (1974) ve "Es war die Lerche" (1977) olağanüstüdür. Kishon ayrıca popüler radyo ve televizyon oyunlarının senaryolarını yazdı ve zaman zaman yönetti. Kein Wort zu Morgenstern" adlı komedisinin Almanya prömiyeri 1992 yılında onun yönetiminde Aziz Pölten'de yapıldı. Ayrıca 1998 yılında özel yayın kuruluşu Super-RTL'de gösterilen "Sarah and Ephraim - Kishon's best family stories" adlı komedi dizisini yazdı ve yönetti. Kishon'un diğer filmleri arasında "Ervinka" ve "Sleep Well, Sergeant" yer almaktadır. Hiciv yazarının edebi eserlerinin çok sayıda film uyarlaması da bulunmaktadır. Politik açıdan Kishon, İsrail karşıtı kampanyalara ve 1990 yılında "Ingratitude is the World's Wages" adlı eserinde ele aldığı komünizme karşı defalarca konuştu. 1997 yılında hiciv romanı "My Comb" uluslararası çok satanlar listelerini fethetti. Kishon ikinci eşi Sara Lipovitz'in 2002'de ölmesinin ardından bir yıl sonra Avusturyalı Lisa Witasek ile üçüncü evliliğini yaptı. Yazarın Sara ile olan evliliğinden üç çocuğu oldu. Kishon'un edebi hayatındaki çalışmaları 37 dile çevrilen 50'den fazla kitaptan oluşmaktadır. Eserlerinin dünya çapındaki tirajı 43 milyona ulaşmış olup, Almanca baskıları 32 milyon ile en üst sırada yer almaktadır. "Aile Hikayeleri" şu anda İncil'den sonra dünyanın en çok satan İbranice kitabı olarak kabul edilmektedir. Kishon, Hayvan Ciddiyetine Karşı Nişan (1978), Nobel Mizah Ödülü (1981) ve Karl Valentin Nişanı (1984) gibi çok sayıda ödülle onurlandırıldı. 1985 yılında Altın Kamera ödülünü aldı. Daha sonra üç Altın Küre kazandı. Bunu Whoever believes it will be blessed (2000) başlığı altında bir siyasi hiciv koleksiyonu izledi. İsrail Devleti 2002 yılında yazarı, yaşamı boyunca yaptığı çalışmalardan dolayı ülkenin en büyük ödülü olan İsrail Ödülü ile onurlandırdı. 2004 yazında, Kishon'un 80. doğum günü vesilesiyle, Alman yayıncı Langen Müller, Kishon'un düzyazı eserlerini içeren "All Novels" adlı yıldönümü baskısını yayınladı.Ephraim Kishon 29 Ocak 2005'te Appenzell'de öldü. Tel Aviv'de toprağa verildi.