ABD'de 10 yaşından itibaren ilk olarak New York World için gazeteci-illüstratör olarak çalıştı. Thomas A. Edison'la yaptığı röportajda, çizimleriyle mucidi o kadar etkiledi ki Edison, bazılarının Kinetograf kamerasıyla fotoğraflanmasına izin vermesini önerdi. Sonuç, Edison Drawn by 'World' Artist (1896) adlı kısa film oldu. Yeni araçtan etkilenen Blackton, Edison'dan bir Kinetoskop satın aldı, bir arkadaşı olan Albert E. Smith ile ortak oldu ve onunla filmler sergiledi. 1897'de William T. Rock adında üçüncü bir ortak daha eklediler ve genç ortaklar projektörü bir hareketli görüntü kamerasına dönüştürerek Vitagraph Company'yi kurdular. Film üretimine New York'ta 140 Nassau Caddesi'ndeki Morse Binası'nın çatısındaki açık hava stüdyosunda başladılar. İlk filmleri The Burglar on the Roof (1898) yaklaşık 50 feet uzunluğundaydı ve Blackton başrolü oynuyordu. 1898 yılında, İspanyol-Amerikan Savaşı sırasında, muhtemelen dünyanın ilk propaganda filmi olan Tearing Down the Spanish Flag'i (1898) çektiler. Smith kamerayı kullanırken, Blackton da İspanyol bayrağını yırtan ve bir bayrak direğinin tepesine Yıldız ve Şeritleri diken aktör oldu. Blackton ve ortakları, İspanyol-Amerikan Savaşı görüntülerinden New York'taki yerel yangın ve suç haberlerine kadar sahte ve gerçek haber olaylarını filme almaya devam ettiler. Faaliyetlerini sürekli genişlettiler ve kısa süre sonra Brooklyn Flatbush'ta dünyanın ilk camla çevrili stüdyolarına taşındılar. Blackton, Amerikan uzun metrajlı filminin gelişiminde iki dönüm noktası olan A Gentleman of France (1905) ve Raffles, the Amateur Cracksman (1905) gibi hikaye filmleri de dahil olmak üzere bu ilk dönem yapımlarının çoğunu yönetti. Blackton sinema animasyonunda tek kare (bir tur, bir resim) tekniğinin öncülüğünü yaptı ve 1906 ile 1910 yılları arasında aralarında son derece başarılı olan Komik Yüzlerin Mizahi Evreleri (1906), Perili Otel (1907) ve Sihirli Dolma Kalem'in (1909) de bulunduğu bir dizi animasyon çizgi film yaptı. Ayrıca (1908'de, Griffith'ten önce) yakın çekim ile orta çekim arasında bir kamera konumu olan yakın çekimi tanıttı. Griffith gibi o da film kurgusuna önem vererek filmlerini bu çok erken dönem ürünlerinin çoğundan ayırdı. Film kurgusu özellikle 1908'den itibaren yönettiği gerçekçi bir film grubu olan 'Scenes Of True Life' serisinde dikkat çekiciydi. Blackton, Griffith'in yanında, sadece yüzlerce filmin yönetmeni olarak değil, aynı zamanda organizatör, yapımcı, oyuncu ve animatör olarak da sinema sanatının gelişiminde muhtemelen en yenilikçi ve yaratıcı güçtü. İki ve üç makaralı komedilerin yapımına öncülük etti ve bu tür bir dizide Mutlu Holigan adlı bir karakteri canlandırdı. 1908'den itibaren, aralarında pek çok Shakespeare oyunu ve tarihi yeniden yaratımların da bulunduğu seçkin sahne uyarlamalarının Amerika'da üretilmesine de öncülük etti. Vitagraph'taki üretim tek kişinin altından kalkamayacağı kadar ağırlaşınca, (daha sonra Ince tarafından da benimsenecek olan) prodüksiyon amiri olarak birkaç yardımcı yönetmenin çalışmalarını denetleme sistemini başlattı. 1917'de Vitagraph ile aktif çalışmayı bıraktı ve bağımsız yapımlara başladı. Birinci Dünya Savaşı sırasında bir dizi vatansever propaganda filminin yönetmenliğini ve yapımcılığını üstlendi; bunlardan en ünlüsü ve aynı zamanda senaryosunu da yazdığı, yabancı bir işgalcinin New York'a yapacağı varsayımsal bir saldırıya dayanan The Battle Cry of Peace (1915) idi. Blackton daha sonra İngiltere'ye gitti ve burada ikisi renkli olmak üzere bir dizi kostümlü gösteri yönetti. Vitagraph 1926'da Warner Bros. tarafından satın alınınca Blackton emekli oldu. Tüm servetini 1929 krizinde kaybetti ve Kaliforniya'da bir hükümet projesinde iş aramak zorunda kaldı. Daha sonra Anglo-Amerikan Film Şirketi'nde yapım müdürü olarak işe alındı ve ölümüne kadar burada çalıştı. Blackton 1900 ve 1915 yılları arasında plak çalar üreticisi Vitaphone Company'nin başkanlığını yaptı. 1915 yılında, daha sonra Amerika Sinema Yapımcıları ve Dağıtımcıları Birliği olarak bilinen Motion Picture Board of Trade'i kurdu ve başkanı oldu. Aynı zamanda Amerika'nın ilk film hayranı yayınlarından biri olan Motion Picture Magazine'in yayıncısı ve editörüydü.