Ellen Kathleen Pompeo, Everett, Massachusetts'te Kathleen B. (O'Keefe) ve bir satıcı olan Joseph E. Pompeo'nun çocuğu olarak dünyaya geldi. İtalyan (baba tarafından büyükbabası), İrlandalı ve biraz da İngiliz kökenli olan Pompeo, büyük stüdyo ekranlarındaki ilk çıkışını Brad Silberling'in Ay Işığında (2002) filminde Susan Sarandon ile birlikte oynayarak yaptı, Dustin Hoffman ve Jake Gyllenhaal. Açık sözlü genç bir kadını canlandırdığı rolüyle olağanüstü eleştiriler aldı Pompeo, büyük başarı kazanan Eski Dostlar'da (2003) Luke Wilson, Vince Vaughn ve Will Ferrell'la, ondan önce de Steven Spielberg'in Sıkıysa Yakala'sında (2002) Leonardo DiCaprio'yla birlikte rol aldı.Pompeo, In the Weeds (2000), Coming Soon (1999) ve Life of the Party (2005) gibi birçok bağımsız filmde rol aldı. O zamandan beri 2005 yılında Grey's Anatomy (2005) adlı televizyon dizisinde Dr. Meredith Grey'i canlandırmıştır.