Francesco 'Nino' Castelnuovo dört kardeşin ikincisi olarak Lombardiya'da mütevazı bir başlangıçla dünyaya geldi. Çalışma hayatı, ev boyacılığı, tamircilik ve satış temsilciliği gibi çeşitli işlerde çalıştıktan sonra Milano'daki Piccolo Teatro'da tiyatro dersleri almaya karar vermesiyle başladı. İlk kez 1957 yılında beyazperdede göründükten iki yıl sonra sinema filminde oynamaya başladı. Luchino Visconti'nin Düşman Kardeşler (1960) filminde küçük bir yardımcı rol aldı, ancak kariyeri ancak romantik müzikal drama Şerburg Şemsiyeleri'nde (1964) Catherine Deneuve ile birlikte oynadığı başrolle ivme kazandı (ancak sahneleri daha sonra yeniden dublajlandı). Castelnuovo'nun en büyük popülaritesi, 17. yüzyılda Lombardiya'nın İspanyol işgali sırasında geçen ve Alessandro Manzoni'nin çok satan romanından uyarlanan bir dönem filmi olan I promessi sposi (1967) adlı mini dizinin baş kahramanı Renzo Tramaglino rolüyle küçük ekranda geldi. Diğer filmler arasında hem Amerikan hem de İtalyan yapımı westernler (Kızgın intikam günleri (1965), 5 kişilik ordu (1969)) dikkat çekici kozmopolit kadrolar arasında yer aldı. 70'lerin başında Castelnuovo ağırlıklı olarak sahnede ve televizyon dizilerinde rol aldı ve birkaç yıl boyunca bir mısır yağı şirketi olan Olio Cuore'nin reklamlarında oynadı. Uluslararası sahneye son çıkışı [İngiliz Hasta (1996)] filminde baş karakter Almásy tarafından geri dönüş sahnelerinde hatırlanan bir arkeolog olarak küçük bir roldü. Castelnuovo 2016 yılında emekli oldu. Aktris Danila Trebbi ile evliydi.