Kristen Johnston, New York'taki Atlantic Theatre Company Oyunculuk Okulu'nda oyunculuk eğitimi aldı. 3rd Rock from the Sun'daki (1996) rolüyle iki Emmy kazandı. Ugly Betty (2006), ER (1994), Bored to Death (2009) ve belki de en akılda kalıcı olarak Sex and the City'deki (1998) ünlü son sözleri "I'm so bored I could die" olan parti kızı da dahil olmak üzere birçok başka televizyon şovunda yer aldı. Şu anda televizyonda, TV Land'in hit dizisi The Exes'in (2011) dördüncü sezonunda yer alıyor. Johnston'ın sahne başarılarından sadece birkaçı "So Help Me God!" (Drama masası adaylığı), "The Women", "Aunt Dan &; Lemon", "Love Song" West End'de ve üç "Shakespeare in Central Park" yapımında, "Much Ado About Nothing", "12th Night" ve "The Skin of our Teeth" rol aldı. The Atlantic Theatre Company'nin uzun süredir üyesidir ve yıllar boyunca oynadığı roller arasında "The Lights" (Drama Desk Adaylığı) ve "Scarcity" bulunmaktadır. Kristen'ın film kredileri arasında Avanak Ajan 2: Beni Seven Casus (1999), 2. Austin Powers filmi ("Ivana Humpalot" olarak), Finding Bliss (2009), Bad Parents (2012), Gelinlerin Savaşı (2009), Hayat Devam Eder (2011), Vamps (2012), Strangers with Candy (2005) ve Matt LeBlanc ile yakında çıkacak olan bağımsız film Lovesick (2014) bulunmaktadır. Johnston, New York Üniversitesi'ndeki The Atlantic Theatre Company Oyunculuk Okulu'nda oyunculuk dersleri vermektedir. New York'ta umutsuzca ihtiyaç duyulan bir ayık lise yaratmayı amaçlayan SLAM adlı bir organizasyon kurdu. Johnston'ın ilk kitabı "GUTS: the endless follies and tiny triumphs of a giant disaster" başlıklı New York Times Bestseller anı kitabıdır.