1958'de Northwestern Üniversitesi'ndeki bir yetenek avcısı tarafından keşfedilen Paula Prentiss, Metro Goldwyn Mayer ile anlaştı ve Jim Hutton ile bir dizi komedide birlikte rol aldı. Kısa sürede 1960'ların en iyi Amerikan komedyenlerinden biri haline geldi. Komik ses tonları, özgür oyunculuk tarzı ve esmer yakışıklılığı onu screwball türü komedilerde başrol oyuncusu haline getirmiş olsa da dramatik rollerde de çok iyiydi. Hollywood sahnesinin pek de ilgisini çekmeyen oyuncu, hastalık ve annelik gibi nedenlerle birkaç kez filmlerden emekli oldu, ancak her zaman takdir edildi ve geri dönüş yaptığında hoş karşılandı. O ve kocası aktör ve yönetmen Richard Benjamin, Ross Benjamin ve Prentiss Benjamin'in ebeveynleridir.