Irene Marie Dunne 20 Aralık 1898'de Louisville, Kentucky'de doğdu. Buharlı gemileri denetleyen Joseph Dunne ile Irene'i sanata teşvik eden bir müzisyen olan Adelaide Henry'nin kızıydı. İlk kez beş yaşındayken Louisville'de "A Midsummer Night's Dream" oyununda rol aldı. İlk çıkışı muhteşem bir kariyerin habercisiydi. Irene, 12 yaşındayken babasının trajik ölümünün ardından, geride kalan ailesiyle birlikte Indiana'nın pitoresk ve tarihi kasabası Madison'a taşındı ve 916 W. Second St. adresinde anneannesi ve dedesiyle birlikte yaşamaya başladı. Pazar günleri Christ Episcopal Kilisesi korosunda şarkı söyleyerek para kazanmayı başardı. Madison Lisesi'nden 1916 yılında mezun olduktan sonra 1917 yılına kadar Indianapolis'teki bir müzik konservatuarında eğitim gördü. Daha sonra Chicago'ya sadece bir taş atımı uzaklıktaki East Chicago, Indiana'da müzik ve sanat eğitmeni olarak bir öğretmenlik görevini kabul etti. Okula hiç gidemedi. Doğu Chicago'ya giderken Indianapolis Star and News gazetesinde Chicago Müzik Koleji tarafından her yıl düzenlenen bir burs yarışmasının ilanını gördü. Irene yarışmayı kazandı ve bir yıl boyunca orada eğitim gördü. Daha sonra New York'a gitti çünkü New York hâlâ dünyanın eğlence başkentiydi. New York'taki ilk hedefi, Metropolitan Opera Company'nin aydınlar listesine adını yazdırmaktı. Çok genç ve deneyimsiz olduğu gerekçesiyle reddedildiği için seçmelerde pek başarılı olamadı. Bir yol tiyatrosu topluluğunda başrolü kazandı ve bunu çok sayıda oyun izledi. Bu süre zarfında Chicago Müzik Koleji'nde okudu ve 1926'da yüksek onur derecesiyle mezun oldu. 1928 yılında Irene, Francis Dennis Griffin adında New Yorklu gelecek vaat eden genç bir diş hekimiyle tanıştı ve evlendi. Dr. Griffin'in 1965'teki ölümüne kadar onunla birlikte kaldı.Irene, Doğu Yakası'nda "Show Boat"'ta sahne aldığında Hollywood'un dikkatini çekti. 1930'da RKO Pictures ile sözleşme imzaladı. İlk filmi Leathernecking (1930) oldu ve neredeyse hiç fark edilmedi. 1931 yılında Garba Hücum (1931) filminde rol aldı ve bu filmle beş Akademi Ödülü adaylığından ilkini aldı. Bunu No Other Woman (1933) ve aynı yıl Ann Vickers (1933) izledi. 1936'da (Show Boat'taki (1936) komik skeçleri nedeniyle), o zamana kadar çok az ilgi duyduğu bir mecra olan bir komedide rol almaya ikna edildi. Ancak Theodora Goes Wild (1936) bir anda hit oldu ve neredeyse iki yıl önceki daha ünlü İki Gönül Bir Olunca (1934) kadar popüler oldu. Bu filmle ikinci Akademi Ödülü adaylığını kazandı. Daha sonra 1937'de Müthiş Gerçek (1937) filminde Cary Grant ile birlikte oynadı. Bu film ona üçüncü Akademi Ödülü adaylığını kazandırdı. Grant'la daha sonra İlk Göz Ağrısı (1940) ve Penny Serenade (1941) filmlerinde rol aldı.1939'da Charles Boyer'le oynadığı Love Affair (Aşk İlişkisi), pek çok harika filmin olduğu bir yılda büyük bir hit oldu ve yine Akademi Ödülü'ne aday gösterildi. Bununla birlikte, sevgi dolu, fedakâr Norveçli anne rolüyle en iyi hatırlanacağı film göz yaşartıcı I Remember Mama (1948) oldu. Bu filmle bir kez daha aday gösterildi ama yine kaybetti. Bu, Oscar'ı kazanması gereken filmdi. Filmlerden uzaklaşarak, desteklediği birçok hayır kurumuna ve kamu çalışmalarına yönelmeye başladı. Son büyük filmi 1952 yapımı It Grows on Trees (1952) filmindeki Polly Baxter rolüydü. Bundan sonra sadece televizyonda konuk olarak göründü. Irene, oyunun başındayken bırakmayı bildi ve bu da mirasının sağlam kalmasına yardımcı oldu. 1957'de Başkan Dwight D. Eisenhower tarafından 12. Genel Kurul sırasında Birleşmiş Milletler'e özel bir ABD delegesi olarak atandı, bu onun yaygın çekiciliğiydi. Hayatının geri kalanını sivil amaçlar için harcadı. Hatta 1976 yılında, 1938'den beri ziyaret için gelmediği halde, kızlık evi olan Madison, Indiana'daki kasaba çeşmesinin restorasyonu için 10.000 dolar bağışta bulundu. Los Angeles, Kaliforniya'da 4 Eylül 1990'da kalp yetmezliğinden öldü.