Bu mükemmel, canlı ve çok yönlü aktris sahnede, filmlerde ve televizyonda seçkin bir üne kavuştu. Eski Miss Chicago 1948 güzellik yarışması galibi ve Miss America yarı finalisti Oak Park, Illinois'de doğdu. Ailesi fakirdi ve anne babası erken yaşta boşandı. Genç Lois, arka bahçesinde küçük oyunlar yaratarak gerçeklerden kaçmaya çalıştı ve bu da oyunculuk fikrine yakınlık duymasına neden oldu. Gözünü sahneye dikerek on bir yaşındayken bir halk tiyatrosuna katıldı ve yerel radyo ve televizyonda göründü. Daha sonra eğitimine Chicago Goodman Tiyatrosu'nda devam etti ve ardından New York'taki Actors Studio'da 'metot' çalıştı ve sonunda "Lydia Scott" sahne takma adını kullanarak Dalton Trumbo'nun "The Biggest Thief in Town" (1948) oyununda Broadway'deki ilk çıkışını yaptı (kendisine verilen adın çok sade olduğunu ve "schoolmarmy" gibi geldiğini düşünüyordu).Lois, Tennessee Williams'ın Pulitzer ödüllü "Cat on a Hot Tin Roof" oyununun Elia Kazan tarafından sahneye konan 1955 tarihli orijinal Broadway prodüksiyonunda "Maggie the Cat" rolü için Barbara Bel Geddes'in yedeğiydi. Zaman zaman Maggie" rolünü de kendisi oynamıştır. New York Times eleştirmeni Clive Barnes, 1973 yılında sahnelenen "A Streetcar Named Desire" filmindeki Blanche DuBois rolüyle ilgili olarak şunları yazmıştır: ""Bayan Nettleton Blanche'ı neredeyse yıkılmaz bir cesarete sahip bir kadın olarak canlandırıyor." Williams'ın kendisi de onu birlikte çalıştığı en iyi aktrislerden biri olarak nitelendirmiştir. Kendini metot oyuncusu olarak tanımlayan Nettleton'ın "God and Kate Murphy" filmindeki performansıyla prestijli Clarence Derwent Ödülü'nü kazanması şaşırtıcı değildir. Lois yedi yıl boyunca radyo sunucusu ve televizyon mizahçısı Jean Shepherd ile evli kalmıştır. O ve Shepherd, 1950'lerde WOR'deki gece radyo programını aradıktan ve baştan çıkarılmış Shepherd telefon konuşmalarını yayında yayınladıktan sonra tıkladılar. Daha sonra 1959'da Shepherd'ın Broadway dışı oyunu "Look Charlie" de birlikte rol aldılar. 1962'de Tennessee Williams'ın "Period of Adjustment" uyarlamasıyla ilk resmi filmini çeken Lois, daha önce Budd Schulberg'in senaryosunu yazdığı Elia Kazan klasiği Kalabalıkta Bir Yüz (1957) filminde küçük bir rol oynamıştı. Daha sonra birçok filmde rol aldı, ancak en iyi işlerinin çoğu sahnede ve televizyonda sitcomlardan pembe dizilere kadar her şeyde yer aldı. 1985 yılında verdiği bir röportajda kendisinden 'bir çingene aktris' olarak bahsetmiş ve "Her zaman her şeyde olabildiğince farklı olmak istedim" demiştir. Sürekli olarak seçici, ilginç karakterler ve olgun roller arayan oyuncu, hemen hemen her türün üstesinden geldi - hatta Babylon 5'te (1993) Londo Mollari'nin şirret eşlerinden birini oynadı. Alacakaranlık Kuşağı'nın (1959) 1961 tarihli klasik "Midnight Sun" bölümünde özellikle iyi bir performans sergiledi. Ekrandaki en sevdiği rolün Amerikan Film Tiyatrosu yapımı The Man in the Glass Booth (1975) filmindeki İsrailli savcı (Maximilian Schell'in karşısında) olduğunu açıkladı. New York Times için Roger Ebert şunları yazdı "Bir kararlılığı ve zekası var ve geri adım atmıyor. Filmde ahlaki bir merkeze en yakın şey o."Büyüleyici ve zarif bir oyuncu olan Lois, Emmy Ödülleri'ne altı kez aday gösterildi. TV çalışmaları için iki kez kazandı: gündüz kuşağı özel programı The American Woman için: Portraits of Courage (1976) ve sendikasyona bağlı dini antoloji Insight'ın (1960) bir bölümü olan "A Gun for Mandy" (1983) ile.