Tokyo'da, Sena Kobayakawa adında zayıf ve iddiasız bir çocuk, kendi seçtiği lise olan Deimon Özel Lisesi'ne girer. Sena'nın dikkat çekici tek fiziksel yeteneği, okulun Amerikan futbolu takımı kaptanı Yoichi Hiruma tarafından fark edilen koşu hızı ve çevikliğidir. Hiruma, Sena'yı Deimon Devil Bats futbol takımına koşucu olarak katılmaya zorlar. Sena, kimliğini onu kadrosuna katmak isteyen diğer takımlardan korumak için alenen takım sekreteri rolünü üstlenmek ve yüz hatlarını gizlemek için göz kalkanlı bir kask takarak "Eyeshield 21" takma adıyla sahaya çıkmak zorunda kalır.

Eyeshield 21

Kenichi ve dedektif amcası Shunsaku Ban, suçlu Dr. Laughton'ı aramak üzere Metropolis'i ziyaret etmek için Japonya'dan ayrılırlar. Ancak sonunda Dr. Laughton'u bulduklarında Kenichi ve Shunsaku kendilerini ayrı ve daha büyük bir komplonun ortasında bulurlar. Shunsaku yeğenini ve açıklamalarını ararken, Kenichi Tima'yı (gizemli bir genç kız), her ikisinin de onu bulmak için çok farklı nedenleri olan Duke Red ve evlatlık oğlu Rock'tan korumaya çalışır.