William Atherton'ın kariyeri sinema filmleri, Broadway ve televizyonu kapsamaktadır. İlk olarak Steven Spielberg'in ilk uzun metrajlı filmi Sugarland Ekspresi'nde (1974) başrol oyuncusu olarak uluslararası üne kavuşan Atherton, daha sonra John Schlesinger'in Çekirgenin Günü (1975), Robert Wise'ın The Hindenburg (1975) ve Richard Brooks'un Looking for Mr. Goodbar (1977) filmlerinde rol aldı. Zor Ölüm (1988) ve Zor Ölüm 2 (1990) filmlerindeki televizyon muhabiri Dick Thornburg, Hayalet Avcıları (1984) filmindeki EPA yetkilisi Walter Peck, Gerçek Deha (1985) filmindeki işbirlikçi profesör Jerry Hathaway ve Bio-Dome (1996) filmindeki çılgın bilim adamı Dr. Noah Faulkner gibi imzası haline gelen film karakterleriyle dünya çapında tanınmaktadır. John Landis'in Kızıma Dokunma (1991), Bill Duke'un Gangsterler Diyarı (1997), Richard Pearce'ın No Mercy (1986), Alan J. Pakula'nın Pelikül (1986) filmlerinde başrolleri paylaştı. Pakula'nın Pelikan Dosyası (1993), Costa-Gavras'ın Çılgın şehir (1997) ve Edward Zwick'in Son Samuray (2003) adlı filmlerinde rol aldı.Televizyonda, klasik Western Centennial (1978) dahil olmak üzere çok sayıda mini dizide rol aldı ve Malibu'da (1983) tüm yıldız oyuncu kadrosuna liderlik etti. Birçok TV filminde rol alan Atherton, TNT'nin Joan Didion'ın Broken Trust (1995) adlı yapımında başrol oynadı ve HBO'nun Altın Küre ödüllü Introducing Dorothy Dandridge (1999) adlı filminde Darryl F. Zanuck'ı canlandırdı. Atherton, NBC-TV'nin Life (2007) dizisinde Damien Lewis'in karşısında dizinin başrolünde yer aldı ve Kayıp'ın (2004) final sezonunda Müdür Reynolds'ı canlandırdı. Atherton, 16 Haziran 2009'da piyasaya sürülen Ghostbusters (2009) adlı video oyununda Walter Peck rolünü yeniden canlandırdı.Sahnedeki çalışmalarıyla sürekli olarak onurlandırılan Atherton, Broadway'de ve Broadway dışında Amerika'nın önde gelen oyun yazarlarının birçoğu için roller yarattı. Bunlar arasında Joseph Papp'ın David Rabe'in "The Basic Training of Pavlo Hummel" oyunundaki başrol, John Guare'in "The House of Blue Leaves" oyunundaki Ronnie rolü ve "Rich and Famous" oyunundaki Bing Ring Ling rolü sayılabilir. Ayrıca Arthur Miller'ın "The American Clock" oyununun Broadway prömiyerinde ve Herman Wouk'un "The Caine Mutiny Court Martial" oyununun Tony ödüllü yeniden canlandırmasında rol aldı. Franz Kafka'nın "The Castle" ve Kressman Taylor'ın "Address Unknown" adlı eserlerinin New York prömiyerleri de 20'den fazla tanınmış prodüksiyonu arasında yer alıyor. Sahnedeki çalışmaları için Drama Desk Ödülü, Outer Circle Eleştirmenler Ödülü, Tiyatro Dünyası Ödülü ve Obie ve Chicago Joseph Jefferson Ödülü adaylıkları aldı.