Penelope Ann Miller sinema, televizyon ve tiyatro alanında seçkin bir sanatçıdır. Hollywood'un en önemli oyuncu ve yönetmenlerinden bazılarıyla çalışmıştır. Bu liste, Altın Küre adaylığı aldığı yönetmen Brian de Palma'nın Carlito's Way filminde Al Pacino ve Sean Penn; The Freshman filminde Marlon Brando ve Matthew Broderick; Penny Marshall'ın Awakenings filminde Robert De Niro ve Robin Williams; Sir Richard Attenborough'nun Chaplin filminde Robert Downey Jr. Sir Richard Attenborough'nun Chaplin'inde; Danny DeVito ve Gregory Peck Norman Jewison'ın Other People's Money'sinde; Matthew Broderick ve Christopher Walken Mike Nichols'ın Biloxi Blues'unda; ve Arnold Schwarzenegger Ivan Reitman'ın Kindergarten Cop'unda...Televizyon tarafında ise Bayan Miller, Ryan Murphy'nin son derece başarılı mini dizisi Dahmer-Monster'da 'Joyce Dahmer'ı canlandırıyor: Jeffrey Dahmer'ın Hikayesi adlı Netflix mini dizisinde Joyce Dahmer'ı canlandırıyor. Bu gerçek hikâye 13 Emmy Ödülü'ne aday gösterildi ve bir milyar saatten fazla izlendi. Ünlü seri katilin annesini canlandıran Miller, Evan Peters, Richard Jenkins ve Niecy Nash ile birlikte rol alıyor. Penelope ayrıca, Akademi Ödülü sahibi John Ridley'in eleştirmenlerce beğenilen ABC dizisi American Crime'da Regina King'le birlikte rol aldı. Diğer kredileri arasında Lifetime için çok popüler "College Admissions Scandal", New York Prison Break; Lifetime için The Seduction of Joyce Mitchell, başka bir gerçek hayat hikayesinde "Joyce Mitchell" oynadı ve övgü dolu eleştiriler aldı. Ayrıca Paul Schrader'in yönettiği ve Dennis Hopper'la birlikte oynadığı HBO'nun Witch Hunt, Ray Romano'yla birlikte oynadığı TNT'nin Men of a Certain Age, Charles Winkler'ın yönettiği ve Jon Favreau ve George C. Scott'la birlikte oynadığı MGM'nin Rocky Marciano filmlerinde rol aldı. Miller ayrıca eleştirmenlerce beğenilen USA'nın Mary Kay Letourneau filminde bir kez daha gerçek bir yaşam öyküsünde rol aldı: All American Girl filminde, Llyod Kramer'in yönettiği ve Mercedes Ruehl ile karşılıklı oynadığı 'Mary Kay' karakterini canlandırdı. Bayan Miller, En İyi Film de dahil olmak üzere beş Akademi Ödülü kazanan siyah beyaz sessiz film The Artist'te Oscar ödüllü Jean Dujardin'in karşısında rol aldı. Ayrıca, Colman Domingo ve Aunjanue Ellis-Taylor ile birlikte oynadığı, Sundance Film Festivali'nde Büyük Jüri ve İzleyici ödüllerini kazanan, Nat Turner'ın 1831'deki köle isyanının tartışmalı gerçek hikayesi The Birth of a Nation'da 'Elizabeth Turner' rolünü üstlendi. Diğer filmleri arasında Chris Columbus'un yönettiği Adventures in Babysitting, Paul Reubens'la oynadığı Big Top Pee-wee, Cathy Moriarty ve Julianne Moore'la oynadığı The Gun in Betty Lou's Handbag, Alec Baldwin'le oynadığı The Shadow, Peter Hyams'ın yönettiği The Relic ve Kristen Stewart'la oynadığı The Messengers sayılabilir. Ayrıca Penelope, başrollerini Dennis Quaid'in 'Ronald Reagan' ve Penelope'nin 'Nancy Reagan' olarak paylaştığı Reagan filminin çekimlerini tamamladı. Bayan Miller, Lincoln Center'ın Broadway'de yeniden canlandırdığı Our Town'daki 'Emily' rolüyle Tony Ödülü'ne aday gösterildi.